Cleanrooms worden ingedeeld naar de mate van luchtzuiverheid in de cleanroom. De gemakkelijkste en meest universeel toegepaste methode is de methode die wordt aanbevolen in oudere versies (A tot D) van de U. S. Federal Standard 209. Hierin wordt het aantal deeltjes gemeten dat gelijk is aan en groter is dan 0,5 mm per kubieke voet lucht (0,028 m3). Aan dit totaal wordt vervolgens een klasse toegewezen. In de recente 209E-versie is ook de metrieke nomenclatuur opgenomen. In het Verenigd Koninkrijk wordt ook de British Standard 5295 uit 1989 voor de classificatie van cleanrooms gebruikt. Deze norm wordt binnenkort vervangen door de BS EN ISO 14644-1.
Federal Standard 209
Deze norm werd in 1963 voor het eerst in de V.S. gepubliceerd onder de titel 'Clean Room and Work Station Requirements, Controlled Environments'. De norm is gereviseerd in 1966 (209A), 1973 (209B), 1987 (C), 1988 (D) en 1992 (E). Een exemplaar kan worden aangevraagd bij:
Institute of Environmental Sciences and Technology
940 East Northwest Highway
Mount Prospect, Illinois, 60056 V.S.
Tel: 0101 708 255 1561
Fax: 0101 708 255 1699
E-mail: iest@iest.org
De classificaties van cleanrooms in de oudere versies A tot D worden weergegeven in tabel 1.
Tabel 1: Klassenlimieten volgens de Federal Standard 209D
In de nieuwe 209E-norm uit 1992 worden de deeltjesconcentraties in cleanrooms per metrische eenheid gemeten, (zoals per m3), en worden de classificaties voor cleanrooms gedefinieerd als het logaritme van de concentratie van deeltjes in de lucht: ³ 0,5 mm. Een cleanroom van klasse M3 heeft een deeltjeslimiet voor ³ 0,5 mm-deeltjes van 1000/m3. Dit wordt weergegeven in tabel 2.
Tabel 2: Klassen voor verontreiniging van lucht met deeltjes volgens de Federal Standard 209E
British Standard 5295:1989
Deze norm kan worden opgevraagd bij:
B S I Standards
389 Chiswick High Road
Londen W44 AL
Tel 0181 996 9000
Fax 0181 996 7400
E-mail: info@bsi.org.uk
Vanwege de op handen zijnde publicatie van de EN ISO 14644-1-norm, zijn delen van deze British Standard slechts beperkt geldig. Bepaalde delen zullen worden vervangen door de ISO-norm zodra deze als EN-norm wordt gepubliceerd.
De British Standard bestaat uit vijf delen. Dit zijn:
Deel 0 - Algemene inleiding en termen en definities voor cleanrooms en luchtbehandelingsapparatuur (4 pagina's).
Deel 1 - Specificatie voor cleanrooms en luchtbehandelingsapparatuur (14 pagina's).
Deel 2 - Methode voor opgave van het ontwerp, de constructie en de opzet van cleanrooms en luchtbehandelingsapparatuur (14 pagina's).
Deel 3 - Handleiding voor bedrijfsprocedures en methoden voor cleanrooms en luchtbehandelingssapparatuur (6 pagina's).
Deel 4 - Specificatie voor controle van cleanrooms en luchtbehandelingsapparatuur teneinde conformiteit met de BS 5295 te garanderen (10 pagina's).
Deel 1 van de norm beschrijft tien klassen van luchtzuiverheid. In tabel 3 ziet u de tabellen uit deze norm. Voor alle klassen zijn deeltjesaantallen voor ten minste twee deeltjesgrootten aangegeven, zodat het relevante groottebereik van de deeltjes voor elke klasse duidelijk is.
Tabel 3 BR 525 Klassen van luchtzuiverheid
BS EN ISO-norm
Vanwege het grote aantal normen voor cleanrooms dat in de verschillende landen wordt opgesteld, is het wenselijk dat één universele norm voor cleanroomclassificatie wordt ontwikkeld. De eerste ISO-norm voor cleanrooms is gepubliceerd in juni 1999 als 14644-1 ‘Classification of Air Cleanliness’ (classificatie van luchtzuiverheid). Deze norm wordt binnenkort aangenomen als Europese norm en zal dus gelden voor alle landen van de Europese Unie. Deze norm kan worden opgevraagd bij normeringsorganisaties over de hele wereld. In het Verenigd Koninkrijk kan deze norm worden opgevraagd bij de BSI. In tabel 4 wordt de overgenomen classificatie weergegeven.
Tabel 4. ISO 209-klassen voor luchtzuiverheid in cleanrooms en cleanzones.
De tabel is afgeleid van de volgende formule:
ISO-formule
waarbij:
Cn de maximaal toegestane concentratie (deeltjes/m3 lucht ) van luchtdeeltjes is die gelijk is aan of groter is dan de referentiegrootte. Cn wordt afgerond naar het dichtstbijzijnde gehele getal. N is het ISO-classificatienummer. Dit nummer mag niet hoger zijn dan 9. Tussenliggende ISO-classificatienummers zijn toegestaan, waarbij 0,1 het laagste toegestane increment is van N. D is de referentiegrootte in mm. 0,1 is een constante met een dimensie van mm. In tabel 4 kunt u zien welke ISO-klassen overeenkomen met welke oude FS 209-klassen. Daarin kunt u zien dat bijvoorbeeld ISO 5 gelijk is aan de oude FS 209-klasse 100.
De bezettingsstatus is in deze norm als volgt gedefinieerd:
As built (als gebouwd): de installatie is voltooid, alle diensten zijn aangesloten en operationeel, maar er is geen productieapparatuur, materiaal of personeel aanwezig.
At-rest (in rust): de installatie is voltooid, de apparatuur is geïnstalleerd en operationeel zoals overeengekomen tussen de klant en de leverancier, maar er is geen personeel aanwezig.
Operational (operationeel): de installatie is operationeel zoals in de omschrijving is gespecificeerd, het opgegeven aantal werknemers is aanwezig en aan het werk, zoals overeengekomen. De norm bevat ook een methode voor controle van de prestaties van een cleanroom, bijvoorbeeld monsterlocaties, monstervolume, enzovoort. Deze zijn vergelijkbaar met die van de FS 209. De norm bevat ook een methode voor opgave van een cleanroom met deeltjes die buiten het bereik vallen dat in tabel 4 is opgegeven. Kleinere deeltjes (ultrafijn) zijn van belang voor met name de halfgeleiderindustrie en de grote (³ 5mm macrodeeltjes) voor de industrie voor medische apparatuur, waar kleine deeltjes niet van praktisch belang zijn. Vezels kunnen ook worden gebruikt.
Voor de methode voor macrodeeltjes wordt de volgende notatie gebruikt:
‘M(a; b);c’
waarbij
a de maximaal toegestane concentratie per m3 is.
b de equivalente diameter.
c de opgegeven meetmethode.
Een voorbeeld hiervan is:
‘M(1 000; 10 mm tot 20 mm); de cascade impactor gevolgd door deeltjesmeting en
-telling door microscopische analyse'.
Classificatie van cleanrooms in de farmaceutische industrie
EU GGMP
De meest recente normen voor Europa zijn geldig sinds 1 januari 1997. Deze normen zijn vastgelegd in de 'Revision of the Annex to the EU Guide to Good Manufacturing Practice-Manufacture of Sterile Medicinal Products' (herziening van de Annex voor de EU GMP, productie van steriele medicinale producten). Hieruit is hier een passage betreffende het ontwerp van cleanrooms opgenomen:
Voor de productie van steriele medicinale producten zijn vier klassen opgegeven. De classificatie van luchtdeeltjes voor deze klassen vindt u in de volgende tabel.
Opmerkingen:
(a) Voor de klassen B, C en D moet het aantal luchtwisselingen in relatie staan tot de afmetingen van de cleanroom en de apparatuur en het personeel dat in de cleanroom aanwezig is. Het luchtsysteem moet worden geleverd met geschikte filters, zoals HEPA, voor de klassen A, B en C.
(b) Het advies voor het maximum aantal toegestane deeltjes in de conditie 'In rust' correspondeert ongeveer met de Amerikaanse Federal Standard 209E en de ISO-classificaties, als volgt: klassen A en B corresponderen met klasse 100, M 3,5, ISO 5; klasse C met klasse 10.000, M 5,5, ISO 7 en klasse D met klasse 100.000, M 6,5, ISO 8.
(c) De vereisten en limieten voor dit gebied zijn afhankelijk van het soort bewerkingen dat wordt uitgevoerd. De deeltjescondities die in de tabel bij de status 'In rust' zijn gegeven, moeten worden behaald in onbemande staat na een korte 'schoonmaak' periode van 15-20 minuten (advieswaarde), na voltooiing van de bewerkingen. De deeltjescondities voor klasse A bij de status 'Operationeel' moeten worden behaald in de zone in de directe nabijheid van het product, wanneer het product of de geopende verpakking zijn blootgesteld aan de omgevingslucht. Het is niet altijd mogelijk aan de deeltjesnorm te voldoen wanneer het vulproces aan de gang is, vanwege het ontstaan van deeltjes of druppels van het product zelf. Hier is een afwijking van de norm geaccepteerd. Voorbeelden van bewerkingen die in de verschillende klassen moeten worden uitgevoerd, vindt u in de volgende tabel (zie ook 11 en 12).
Ook buiten productiebewerkingen is aanvullende microbiologische controle vereist, bijvoorbeeld na systeemvalidatie, schoonmaak en sanering.
(a) Dit zijn gemiddelde waarden.
(b) Afzonderlijke contactplaten mogen niet langer dan 4 uur worden blootgesteld.
(c) Voor het resultaat van de controles op deeltjes en microbiologische vervuiling moeten geschikte signalerings- en actielimieten worden ingesteld. Als deze limieten worden overschreden, moeten in de bedieningsprocedures correctieve acties zijn voorgeschreven.
Isolator- en Blow Fill-technologie (alleen passage)
De classificatie van luchtzuiverheid voor de achtergrondomgeving is afhankelijk van het ontwerp van de isolator en de toepassing daarvan. Deze moet worden gecontroleerd en moet voor aseptische verwerking minimaal
klasse D hebben.
Blaas/vul/afdichtingsapparatuur voor aseptische productie uitgerust met een doelmatige klasse A-luchtdouche mag worden geïnstalleerd in minimaal een klasse C-omgeving, mits klasse A/B-kleding wordt gebruikt. De omgeving moet voldoen aan haalbare en niet-haalbare limieten voor 'In rust' en alleen de haalbare limiet voor 'Operationeel'. Blaas/vul/afdichtingsapparatuur voor fabricage van producten voor eindsterilisatie moet worden geïnstalleerd in minimaal een klasse D-omgeving.
Guideline on Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing (Richtlijn voor steriele medicinale producten uit aseptische productie)
Dit document is opgesteld door de FDA in de V.S. en gepubliceerd in 1987. Hierin worden twee gebieden gedefinieerd. Het ‘kritieke gebied' is het gebied waar gesteriliseerde doseringsvormen, containers en sluitingen aan de omgeving zijn blootgesteld. Het ‘gecontroleerde gebied’ is het gebied waar niet-gesteriliseerde producten, nog niet verwerkte materialen en containers/sluitingen worden voorbereid.
De omgevingsvereisten voor deze twee gebieden zijn als volgt in de richtlijn omschreven:
Kritieke gebieden "De atmosfeer in de onmiddellijke nabijheid van containers/sluitingen en vul/afdichtingsbewerkingen heeft een aanvaardbare luchtzuiverheid als het aantal deeltjes per kubieke voet (0,028 m3) niet meer dan 100 bedraagt voor deeltjes van 0,5 micron of groter (klasse 100), gemeten op een afstand van minder dan 1 voet vanaf de werkplek, aan de instroomzijde, tijdens vul/afsluitbewerkingen. De FDA erkent dat bij bepaalde poedervulbewerkingen grote concentraties van poederdeeltjes kunnen ontstaan, die echter geen productcontaminatie kunnen veroorzaken. In deze gevallen is het niet haalbaar om de luchtkwaliteit op een afstand van 1 voet te meten en tegelijk de 'achtergrondruis' van poederdeeltjes te onderscheiden van contaminanten in de lucht die wel de kwaliteit van het product kunnen aantasten. In deze gevallen is het wel belangrijk om de lucht te testen op een manier die zo goed mogelijk het werkelijke niveau meet van de extrinsieke deeltjesvervuiling waaraan het product is blootgesteld.
In kritieke gebieden moet de lucht op het gebruikspunt worden toegevoerd als HEPA-gefilterd laminair debiet, met voldoende snelheid om schadelijke deeltjes weg te blazen van het vul/sluitingsgebied. In de meeste gevallen is een snelheid van 90 voet per minuut, plus of min 20% voldoende, hoewel hogere snelheden nodig kunnen zijn als de bewerking hoge concentraties deeltjes genereert of op plaatsen waar de opstelling van de apparatuur het laminaire debiet onderbreekt.
De lucht moet van een hoge bacteriologische kwaliteit zijn. Een incidentie van maximaal één kolonievormende eenheid per 10 kubieke voet (0,28 m3) wordt beschouwd als haalbaar en wenselijk.
Kritieke gebieden moeten een positieve differentiaaldruk hebben vergeleken met naastliggende minder schone gebieden; een differentiaaldruk van 0,05 inch water is aanvaardbaar."
Gecontroleerde gebieden "De atmosfeer in gecontroleerde gebieden is meestal van aanvaardbare kwaliteit als het aantal deeltjes per kubieke voet (0,028 m3) niet hoger is dan 100.000 voor deeltjes van 0,5 micron of groter (klasse 100.000), gemeten in de onmiddellijke omgeving van de blootgestelde artikelen tijdens perioden van activiteit. Ten aanzien van de bacteriologische kwaliteit is een incidentie van maximaal 25 kolonievormende eenheden per 10 kubieke voet (0,028 m3) aanvaardbaar.
Om de luchtkwaliteit in gecontroleerde gebieden te kunnen garanderen, moet voldoende debiet en een positieve differentiaaldruk vergeleken met naastliggende, niet-gecontroleerde gebieden aanwezig zijn. In dit opzicht worden een debiet met minimaal 20 luchtwisselingen per uur en een differentiaaldruk van minimaal 0,05 inch water (met alle deuren gesloten) als aanvaardbaar beschouwd. Bij geopende deuren moet een naar buiten gericht debiet voldoende zijn om het binnendringen van verontreinigingen te minimaliseren."
Deze informatie is verzameld uit diverse bronnen, inclusief de vermelde organisaties en het handboek 'Cleanroomtechnologie' van Bill Whyte.