Les salles blanches sont classées en fonction du degré de propreté de l’air. La méthode la plus facile à comprendre et la plus largement appliquée est celle suggérée dans les versions précédentes (A à D) de la norme fédérale 209 (Etats-Unis). Dans cette norme ancienne, la quantité de particules de 0,5 mm et plus est mesurée dans un pied cube d’air (environ 28 litres) et ce compte est utilisé pour attribuer une classe à la salle. La version 209E la plus récente prend également en compte le système métrique. En Europe et un peu partout dans le monde, cette norme est sur le point d’être supplantée par la norme internationale EN ISO 14644-1.
La norme fédérale 209
Cette norme a été publiée en 1963 aux Etats-Unis et intitulée « Clean Room and Work Station Requirements, Controlled Environments ». Elle a été révisée en 1966 (209A), 1973 (209B), 1987 (C), 1988 (D) et 1992 (E). Elle est disponible auprès de :
Institute of Environmental Sciences and Technology
940 East Northwest Highway
Mount Prospect, Illinois, 60056 USA
Tél. : 0101 708 255 1561
Fax : 0101 708 255 1699
E-mail : iest@iest.org:
Les classifications des salles blanches des versions A à D sont illustrées dans le tableau 1.
Tableau 1 : Norme fédérale 209D - Limites de classe
Dans la nouvelle norme 209E publiée en 1992, les concentrations aéroportées dans la salle sont exprimées à l’aide d’unités du système métrique (c’est-à-dire par m3) et les classifications des salles définies comme le logarithme de la concentration aéroportée des particules ³ 0,5 mm. Par exemple, une salle de classe M3 a une limite de 1 000/m3 pour les particules ³ 0,5 mm. Ceci est illustré dans le tableau 2.
Tableau 2 : Norme fédérale 209E – Classes de propreté pour particules aéroportées
Norme EN ISO 14644
La norme Européenne EN ISO 14644 est en cinq parties :
Partie 1 - Classification de la propreté de l'air
Partie 2 - Spécification la surveillance des salles blanches et des appareils de filtration de l’air en vue de démontrer le maintien de la conformité avec la norme ISO 14644-1
Partie 3 - Méthodes d'essais
Partie 4 - Conception, construction et mise en service des salles blanches et des appareils de filtration de l’air. (14 pages)
Partie 5 - Exploitation
Tableau 3. Classes de propreté des particules aéroportées pour les salles et zones blanches ISO.
Ce tableau vient de la formule suivante :
où :
On représente la concentration maximale autorisée (exprimée en particules/m3 d’air) de particules aéroportées dont la taille est égale ou supérieure à la taille de particule considérée. Cn est arrondi à l’entier le plus près. N est le numéro de classification ISO allant jusqu’à 9. Des numéros de classification ISO intermédiaires peuvent être spécifiés ; 0,1 est le plus petit incrément de N autorisé. D est la taille de particule considérée exprimée en mm. 0,1 est une constante exprimée en mm. Le tableau 4 montre un recoupement avec les anciennes classes FS 209, par exemple ISO 5 est équivalente à l’ancienne classe FS 209 100.
Cette norme définit les "états d'occupation" comme suit :
Après construction : lorsque l’installation est terminée et toutes les servitudes connectés et en état de fonctionnement mais sans équipements ni matières de production et personnel présents.
Au repos : lorsque l’installation est terminée et les équipements installés et en état de fonctionnement de la manière définie entre le client et le fournisseur, mais sans personnel présent.
En activité : l’installation fonctionne de la manière prédéfinie, avec le nombre spécifié d’employés présents et travaillant de la manière prédéfinie. Cette norme fournit également une méthode de vérification de la performance d’une salle blanche, c’est-à-dire les points d’échantillonnage, le volume des échantillons, etc. Ces éléments sont similaires à ceux stipulés dans la norme FS 209. Elle inclut également une méthode de spécification d’une salle blanche utilisant des particules dont la taille sort de la fourchette donnée dans le tableau 4. Les particules plus petites (ultrafines) font l’objet d’une utilisation particulière dans la microélectronique et les particules plus grandes (³ les macroparticules de 5 mm) sont utilisées dans des industries telles que certaines branches de l’équipement médical, où les petites particules ne sont d’aucune utilité pratique. L’utilisation de fibres est également possible.
La méthode employée avec les macroparticules consiste à utiliser le format :
where
a is the maximum permitted concentration/m3
b is the equivalent diameter.
c is the specified measurement method.
‘M (a; b); c’
Où :
a est la concentration maximale autorisée/m3
b est le diamètre équivalent.
c est la méthode de mesure spécifiée.
Par exemple :
‘M (1 000; 10 mm par 20 mm); impacteur en cascade suivi d’un calibrage microscopique et
comptage’.
Classification des salles blanches en pharmacie
EU GGMP - Guide des Bonnes Pratiques de Fabrication
L’ensemble de normes le plus récent en Europe est entré en vigueur au 1er janvier 1997. Il est inclus dans la « Revision of the Annex to the EU Guide to Good Manufacturing Practice-Manufacture of Sterile Medicinal Products ». Voici un extrait du contenu de cette norme relatif à la conception d’une salle blanche :
Pour la fabrication de produits médicaux stériles, il existe quatre grades. La classification des particules aéroportées de ces grades est définie dans le tableau suivant.
Remarques :
(a) Pour atteindre les grades B, C et D, le nombre de renouvellement de l’air doit être fonction de la taille de la salle ainsi que des équipements et du personnel présents dans la salle. Le système d’aération doit être équipé des filtres appropriés comme de filtres HEPA pour les grades A, B et C.
(b) La directive concernant le nombre maximal de particules autorisé pour l’état « au repos » correspond à peu près à la norme fédérale 209E (Etats-Unis) et aux classifications ISO comme suit : les grades A et B correspondent aux classes 100, M 3.5, ISO 5; le grade C aux classes 10 000, M 5.5, ISO 7 et le grade D aux classes 100 000, M 6.5, ISO 8.
(c) Les exigences et limites pour cette zone dépendront de la nature des opérations réalisées. Les conditions relatives aux particules données dans le tableau pour l’état « au repos » doivent être obtenues sans personnel après une courte période de nettoyage de 15 à 20 minutes (valeur indicative), après la réalisation d’opérations. Les conditions relatives aux particules pour le grade A en fonctionnement données dans ce tableau doivent être maintenues dans l’environnement immédiat du produit à chaque fois que le produit ou que le conteneur ouvert est exposé à l’environnement. Il est reconnu qu’il n’est pas toujours possible d’être en conformité avec les normes relatives aux particules au point de remplissage lorsque celui-ci est en cours, en raison de la génération de particules ou de gouttelettes à partir du produit lui-même. Des exemples d’opérations à réaliser dans les différents grades sont donnés dans le tableau ci-dessous. (Voir aussi les par. 11 et 12)
Un suivi microbiologique supplémentaire est également requis en dehors des opérations de production, par exemple après la validation des systèmes, le nettoyage ou l’assainissement.
Remarques :
(a) Ces valeurs sont des valeurs moyennes.
(b) Les plaques de dépôt ne peuvent être exposées que 4 heures au maximum.
(c) Des limites d’action et d’alerte appropriées doivent être définies pour les résultats du suivi microbiologique et particulaire. Si ces limites sont dépassées, les procédures de fonctionnement doivent prescrire une action corrective.
Isolateur et technologie Blow Fill (extraits)
La classification de l’air requise pour l’environnement d’arrière-plan dépend de la conception de l’isolateur et de son application. Il doit être contrôlé et, pour les traitements aseptiques, être au moins
de grade D.
L’équipement Blow-fill-seal utilisé pour la production aseptique muni d’une douche à air efficace de grade A peut être installé dans un environnement de grade C au moins, si des combinaisons de grade A/B sont utilisées. L’environnement doit être conforme avec les limites viables et non viables au repos et les limites viables uniquement en fonctionnement. L’équipement Blow-fill-seal utilisé pour la production de produits pour stérilisation terminale doit être installé dans un environnement de grade D au moins.
Guideline on Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing
Ce document a été publié par la FDA aux Etats-Unis en 1987. Deux zones y sont définies. La « zone sensible » où sont exposés à l’environnement les formes galéniques stérilisées, les conteneurs et les dispositifs de fermeture. La « zone contrôlée » est la zone de préparation des produits non stérilisés, des matériaux en cours de traitement et des conteneurs et dispositifs de fermeture.
Les exigences environnementales pour ces deux zones définies dans le Guide sont les suivantes :
L’air de l’environnement immédiat des conteneurs/dispositifs de fermeture stérilisés exposés et des opérations de remplissage/fermeture est de qualité particulaire acceptable lorsque son compte particulaire par pied cube inférieur ou égal à 100 dans une fourchette de taille de 0,5 microns et supérieur (classe 100) lorsqu’il est mesuré à une distance inférieure à un pied de l’emplacement de travail, et en amont du flux d’air, au cours des opérations de remplissage/fermeture. L’agence reconnaît que certaines opérations de remplissage de poudre peuvent générer des taux élevés de particules de poudre qui de nature ne représentent aucun danger de contamination du produit. Dans ces cas-là, il n’est pas toujours possible de mesurer la qualité de l’air à une distance de 30 cm et de différencier les niveaux de « bruit de fond » des particules de poudre des contaminants de l’air, qui peuvent nuire à la qualité du produit. Dans ces exemples, il est cependant important d’échantillonner l’air d’une manière pouvant au mieux caractériser le niveau réel de contamination particulaire externe auquel le produit est exposé.
L’air des zones sensibles alimenté au point d’utilisation doit être de l’air de flux laminaire filtré au moyen de filtres HEPA, dont la vitesse est suffisante pour chasser les particules de la zone de remplissage/fermeture. Normalement, une vitesse d’environ 27,5 mètres par minute, plus ou moins 20 %, convient, bien que des vitesses supérieures soient parfois nécessaires lorsque les opérations génèrent des taux élevés de particules ou que la configuration de l’équipement interrompt le flux laminaire.
La qualité microbienne de l’air doit également être élevée. Une incidence inférieure à une unité de formation de colonie pour environ 0,3 mètres cubes est considérée comme possible et souhaitable.
Les zones sensibles doit avoir une pression différentielle positive par rapport aux zones moins propres adjacentes ; une pression différentielle de 0,05 pouces d’eau (environ 12,5 Pa) est acceptable’.
Controlled areas ‘Air in controlled areas is generally of acceptable particulate quality if it has a per-cubic-foot particle count of not more than 100,000 in a size range of 0.5 micron and larger (Class 100,000) when measured in the vicinity of the exposed articles during periods of activity. En ce qui concerne la qualité microbienne, une incidence inférieure à 25 unités de formation de colonie pour 10 pieds cubes est acceptable.
Afin de maintenir la qualité de l’air dans les zones contrôlées, il est important que le flux d’air soit suffisant et que la pression différentielle soit positive par rapport aux zones adjacentes non contrôlées. Dans cette optique, un flux d’air suffisant pour au moins 20 renouvellement de l’air par heure et, en général, une pression différentielle d’au moins 0,05 pouces d’eau (portes fermées) sont acceptables. Portes ouvertes, le flux d’air sortant doit être suffisant pour minimiser l’admission de contamination.
Ces informations ont été compilées à partir de diverses sources, y compris les agences listées et le manuel intitulé « Clean Room Technology » de Bill Whyte.