Reinräume werden nach dem Reinheitsgrad der Raumluft klassifiziert.
Die üblich genutzte und verständlichste Methode folgt den älteren Versionen (Revisionen A bis D) des „Federal Standard 209“ der USA. Mit diesem wird die Zahl der Partikel, die größer oder gleich 0,5 µm sind, pro Kubikfuß Raumluft gemessen und so die entsprechende Klassifikation zugeteilt. Die aktuellste Version dieser Bundesnorm (209E) akzeptiert jetzt auch metrische Maße. In Großbritannien galt bisher BS 5295, der jetzt allerdings durch die Euronorm DIN ISO 14644-1 ersetzt wurde.DIN ISO-Norm
Durch die Vielzahl länderspezifischer Reinraumnormen ergab sich die Notwendigkeit, eine weltweite Norm festzulegen. So wurde DIN ISO 14644-1 im Juni 1999 verabschiedet, und kurz darauf als verbindlich für alle EU-Mitgliedsstaaten übernommen. Tabelle: Ausgewählte DIN ISO 209 Schwebstoff-Reinheitsklassen für Reinräume und –zonen.
Die Tabelle wird von der folgenden Formel abgeleitet:
Wo:
Cn die höchste zugelassene Schwebstoff-Konzentration (Partikel pro m3 Luft) gleich oder größer der betreffenden Partikelgröße. Cn wird auf die nächste ganze Zahl gerundet. N entspricht der ISO-Klassifikationsnummer, die (den Wert) 9 nicht überschreiten darf. Zwischen-Klassifikationsnummern dürfen festgesetzt werden, wobei 0,1 das kleinste zulässige Inkrement von N ist. D entspricht der Partikelgröße in µm. 0,1 ist eine Konstante der Dimension µm (???)
Der Belegungszustand ist wie folgt definiert:
Wie errichtet: Komplette Installation, alle technische Gebäudeausrüstung ist angeschlossen und betriebsfähig; Personal, Produktionsanlagen und Materialien sind nicht vorhanden.
Ruhe: Komplette Installation, Produktionsanlagen funktionieren entsprechend den Vereinbarungen zwischen Kunden und Lieferanten, allerdings ist kein Personal anwesend.
Betrieb: Gesamte Installation in Betrieb; im vereinbarten Umfang, mit vereinbartem Personal. Dieses Verfahren legt auch fest, wie die Reinheit des Raums zu messen ist, z.B. Meßpunkte, Meßvolumen usw. Außerdem werden Klassifikationsmöglichkeiten für Partikelgrößen außerhalb der Standardgrößen angegeben, z.B. werden für die Mikroelektronikindustrie ultrafeine Partikelgrößen verwendet; für die medizinische Geräte produzierende Industrie sind feine Schwebstoffe andererseits ohne praktische Bedeutung, eher Makropartikel oder Fasern.
Für Makropartikel wird folgendes Verfahren angewendet:
M(a;b)c
Wobei
a die höchste zulässige Konzentration pro m3 ist
b der Äquivalenz-Durchmesser
c das angegebene Meßverfahren
Ein Beispiel wäre:
M (1000; 10µm bis 20µm); Kaskaden-Schlagbrecher gefolgt von mikroskopischem Sizing und Zählen
Pharmaceutical Clean Room Classification
EU GGMP
Pharmazeutische Reinraum-Klassifikation
EU GGMP
Der für Europa zutreffende Normenkatalog trat am 1. Januar 1997 in Kraft, und ist in der „Revision zum Anhang des EU-Handbuchs für Prozessrichtlinien (GMP (Good Manufacturing Practice)) – Herstellung von sterilen medizinischen Produkten“ beinhaltet. Es folgt ein Auszug, der den Entwurf von Reinräumen betrifft:
Für die Herstellung steriler medizinischer Produkte werden vier Klassen angegeben. Die entsprechenden Klassifikationen sind der folgenden Tabelle zu entnehmen:
Anmerkungen:
(a) Zum Erreichen der Klassen B, C und D müssen die Anzahl der Luftaustausche der Raumgröße, der Geräte/ Ausstattung und des (im Raum) anwesenden Personals entsprechen. Die Luftanlage sollte mit entsprechenden Filtern, wie z.B. HEPA für Klassen A, B und C.
(b) Die Richtlinie für die höchste zulässige Partikelzahl im Ruhezustand entspricht ungefähr der US-Norm 209E und ISO-Klassifikation wie folgt (siehe Vergleichstabelle, UNTEN): Klassen A und B entsprechen Klasse 100, M 3.5, ISO 5; Klasse C entspricht Klasse 10000, M 5.5, ISO und Klasse D Klasse 100000, M 6.5, ISO 8
(c) Die Voraussetzungen und Grenzwerte für diesen Bereich sind von der Betriebsart abhängig. Der Partikelgehalt für „Ruhe“ sollte unbemannt nach einer kurzen „Reinigungsperiode“ von 15 bis 20 Minuten (Richtwert) nach Betriebsabschluß (Betriebsschluß) erreicht sein. Die Partikelbedingungen gemäß Tabelle für Klasse A „im Betrieb“ sollten im direkt produktumgebenden Bereich gewährleistet sein, solange das Produkt oder ein offener Behälter der Umgebung ausgesetzt ist. Beim Abfüllvorgang selbst entstehende Partikel und Tröpfchen werden dabei hingenommen, was eventuelle Nicht-Konformität betrifft.
Betriebsbeispiele für die verschiedenen Klassen werden in der folgenden Tabelle gegeben.
Betriebsbeispiele EU GGMP
Zusätzliche mikrobiologische Überwachung ist ebenfalls außerhalb Produktionsbereichen erforderlich, z.B. nach Anlagenüberprüfung, Reinigung und Sterilisation.
Mikrobiologisch
Anmerkungen:
(a) Durchschnittswerte
(b) Einzelne Abscheidebleche dürfen weniger als 4 Stunden ausgesetzt werden
Zutreffende Warnungs- und Maßnahmensgrenzwerte sind für Schwebstoff- mikrobiologische Überwachung zu setzen. Korrekturmaßnahmen, die beim Überschreiten dieser Grenzwerte vorgeschrieben sind, sind vorzugeben.
Isolator und Spritzfüllverfahren (Auszug)
Die Umgebungs-Luftklassifikation ist vom Isolatoren-Entwurf und –Anwendung abhängig. Sollte zumindest geregelt und für keimfreie Verfahren Klasse D entsprechen.
Spritz-/ Füll-/ Kapseleinrichtungen für keimfreie Fertigung mit einer wirksamen Luftdusche der Klasse A dürfen in einer Klasse C-Umgebung installiert werden, vorausgesetzt es wird Kleidung der Klassen A oder B getragen. Die Umgebung muß im Ruhezustand den lebens- und lebensunfähigen Grenzwerten entsprechen; im Betrieb ausschließlich den lebensfähigen Grenzwerten. Einrichtungen für die Fertigung von Produkten für abtötende Sterilisation müssen zumindest in einer der Klasse D entsprechenden Umgebung installiert werden.
Richtlinie für sterile, in keimfreier Fertigung hergestellte, Medikamente
Dieses Dokument wurde von der FDA in den US 1987 veröffentlicht. Zwei Bereiche werden definiert: Der „kritische“ Bereich, wo das sterile Produkt, Behälter und Verschlüsse der Umgebung ausgesetzt sind. Im „geregelten“ Bereich werden nicht sterilisierte Produkte, zu verarbeitende Stoffe und Behältnisse/ Verschlüsse vorbereitet.
Die zutreffenden Umgebungsrichtlinien sind wie folgt:
„Kritische“ Bereiche:
Luft in unmittelbarer Nähe zu ausgesetzten sterilisierten Behältern/Verschlüssen und Füll-/Schließverfahren ist von zugelassener Schwebstoffgüte: Geringer als 100 (zu 0,5 µm und größer) pro Kubikfuß (Klasse 100) im Umfeld/Umkreis von höchstens einem Fuß von der Arbeitsstätte, und während Füll-/Schließverfahren dem Luftstrom vorgelegen. Die Behörde (FDA) nimmt hin, daß bei manchen Puderfüllverfahren höhere Schwebstoffkonzentrationen entstehen, die durch ihre Gegebenheit kein Risiko der Produktverunreinigung stellen. In diesen Fällen ist es dennoch wichtig Luftmessungen vorzunehmen, die das Niveau der äußerlichen Verunreinigung, dem das Produkt ausgesetzt ist, widerspiegelt.
Luft in kritischen Bereichen sollte am Einsatzort HEPA-filtriert laminar geströmt sein, und von ausreichender Geschwindigkeit, Schwebstoffe vom Einsatzort abzulenken. Üblicherweise sind 90ft/m (0,5m/s) +/- 20% ausreichend; wenn allerdings Verfahren hohe Schwebstoffwerte verursachen oder die Anlagengestaltung den Laminarstrom stört, sind höhere Geschwindigkeiten erforderlich.
Luft muß auch von hoher mikrobiologischer Güte sein; zulässig ist höchstens eine
koloniebildende Einheit pro 0,3m3
Kritische Bereiche müssen außerdem Überdruck gegenüber angrenzenden weniger reinen Bereichen haben (min. 2,5 kPa)Critical areas should have a positive pressure differential relative to adjacent less clean areas; a pressure differential of 0.05 inch of water is acceptable’.
Geregelte Bereiche
Die Raumluft darf einen Schwebstoffgehalt von 100000 (0,5µm oder größer) pro Kubikfuß (Klasse 100000) bei Messung in der Umgebung der ausgesetzten Stoffe im Betrieb nicht überschreiten. Mikrobiologisch dürfen höchstens 25 Einheiten pro 0,3m3 gemessen werden.
Um die Luftgüte in geregelten Bereichen beizubehalten, muß ein ausreichender Luftstrom und Überdruck zu angrenzenden (ungeregelten) Bereichen erreicht werden. Zulässig sind in dieser Hinsicht ein Luftstrom, der mindestens 20 Luftaustauschen pro Stunde entspricht und ein Druckunterschied von 2,5 kPa (bei geschlossenen Türen). Bei geöffneten Türen muß der nach außen gerichtet Luftstrom ausreichend sein, ein Eindringen von Verunreinigungen zu verhindern.
This info rmation was compiled from various sources including the listed agencies and the handbook ‘Clean Room Technology’ as written by Bill Whyte.